После смерти отца Хумаюн правил 26 лет. Но в первых годах своего султаната вынужден был бороться с метившими на престол и с побежденными врагами отца. У него было шесть братьев. Он раздал им и другим родственникам большие имения и сделал некоторые уступки. Так сохранил трон.

другой стороны, правитель Люди, Махмуд Люди соединившись с афганскими эмирами и некоторыми раджами двинулся на Хумаюна. Перешел к решительным действиям и правитель Гуджерата. Но Хумаюн победил обоих. Однако не прошло много времени как между братьями начался раздор. Ставший наместником в Гуджерате, один из братьев с именем Аскери двинулся на Агру. В конце концов братья помирились, но все же единства у них не получилось.

это время Шир-Хан, строивший государство Сур вместо Люди, неожиданно напал на Агру. Не получив поддержки у братьев, Хумаюн шах скрылся под покровительством Тахмасб шаха (сафевита).

Узнав о намерениях Шир-Хана, который договорившись с османами хотел завоевать сафевитов, шах Тахмасб подкрепив своим войском Хумаюн шаха направил его навстречу Шир-Хану т.е. в Индию. Это было хорошей возможностью для Хумаюн шаха. С увеличившимся и окрепшим войском он завоевал обратно Кабул, Кандагар и Бедахшан. Как и отец Бабур он, сделав опорной точкой Кабул, совершал завоевательные походы. В 1555 году разгромив большую афганскую армию вошел в Дели. Договорился с братьями и заново стал правителем империи.

Несмотря на поддержку шаха Тахмасба в трудное для него время он не доверился шиитам и смотрел на сафевитов как на угрозу для своей страны. Поэтому он обращается к османскому падишаху, Кануни Султан Сулейману. Пишет письма обращаясь к нему «отец падишах». Он заявляет что если ему оставят восточные земли то они вместе могут уничтожить сафевитов.

Хумаюн шах не был таким хорошим военачальником и руководителем как его отец Бабур. Часто происходили восстания. Но несмотря на это он сохранил империю.

1556 году в библиотеке пытаясь взять с высокой верхней полки книгу, упал с лестницы, сильно поранился и ушибся. Умер он 28 февраля 1556 года. Переда смертью, по совету гостившего в то время у него капитана морских сил Османского Государства Сейди Али, отправив письменное уведомление назначает преемником своего сына Экбера, который к тому моменту воевал в Бадахшане с восставшими афганскими войсками. Опять же по совету Сейди Али, смерть правителя скрыли, пока не возвратился усмиривший восстание его сын. Экбер возвратился через месяц и был возведен на престол. Экберу было всего 14 лет. Но при помощи верных полководцев его войска и влиятельного дяди Байрам хана добился успеха.

Хумаюн шах хоть и не был таким талантливым поэтом как отец, но все же имел хорошее собрание стихов. В Дели находится его красивая гробница.