с Московитами
В 1502 году, после последнего удара по Золотой Орде и Захвата ее столицы Сарая Менгли Гиреем, дружественные отношения с Москвой закончились, между этими двумя государствами, Крымским ханством и Московским княжеством началась борьба за земли оставшиеся после Золотой Орды. Мехмет Гирей I, правивший Крымским ханством с 1514 по 1523 года, ещё будучи Калгой (т.е. последний принц), а после смерти отца Менгли Гирея в 1514 году, став ханом начал многочисленные набеги на Москву и ее земли. Брат Мехмет Гирея, Сагиб Гирей в 1521 году входит в Казань и садится на трон Казанского ханства. В том же 1521 году Сагиб Гирей разбив войско князя Бельского на реке Ока, доходит до Москвы и сжигает её окрестности, а через год осаждает и берет Астрахань. Московский князь был вынужден платить ежегодную дань (тыйиш).
Но в момент самого расцвета сил Крымского ханства, Мехмед Гирей возвращавшийся из похода на Астрахань, был убит внезапным нападением ногаев. С ним погибло и всё сделанное им. Возобновилась ожесточенная борьба с Московским государством за наследие Золотой Орды. Эту борьбу можно поделить на два периода: с 1532 по 151 года – переход Сагиб Гирея, при помощи Османской Империи с Казанского на Крымский престол и с 1552 по 1556 года – взятие Московским государем Иваном IV бассейна реки Волги под свой протекторат.